Márquez tocou a moto de Mir e caiu para sexto, enquanto Quartararo avançou ao quarto posto, superando Miller. O espanhol da Honda também foi superado por Aleix Espargaró, caindo para a sétima posição. No terceiro giro, Rins, pressionado por Mir, passou a atacar o líder Zarco. Quem se aproveitou foi o francês da Yamaha, que tomou a terceira posição.

Rins tomou a liderança da prova na quarta volta, superando Zarco no miolo do circuito. Na abertura da volta seguinte, o francês se valeu da força do motor da Ducati para recuperar a primeira posição. Mais atrás, Pol Espargaró abandonou a corrida com problemas em sua Honda. Márquez, por sua vez, caiu para a nona colocação.

Rins recuperou a liderança na quinta volta, e Quartararo também passou por Zarco, tomando o segundo lugar. Miller foi ao chão ao errar a aproximação para a curva 3, abandonando a disputa. Mir foi mais um que passou por Zarco, tomando o terceiro lugar. Único piloto português da MotoGP, Miguel Oliveira caiu no sexto giro.

Zarco e Mir passaram a trocar ultrapassagens, com o atual campeão do mundo prevalecendo na disputa. Na abertura da nona volta, Quartararo tomou a liderança da corrida ao superar Rins. Os dois eram seguidos por Mir, Zarco e Franco Morbidelli, que tentava se aproximar dos líderes na décima volta da corrida em Portimão.

Quartararo não conseguia abrir grande vantagem sobre Rins, mas impedia o piloto da Suzuki de atacá-lo. Os dois, porém, abriram vantagem em relação a Mir, o terceiro colocado. Márquez se estabilizou na nona posição, e carregava uma vantagem de 2s5 em relação ao décimo, Álex Márquez, piloto da LCR. Na volta 15, Zarco tornou a recuperar a terceira posição de Mir.

Valentino Rossi, que vinha na 11ª colocação, caiu na volta 15, abandonando a disputa. Francesco Bagnaia, da Ducati, passou a pressionar Morbidelli pelo quinto lugar na abertura da 16ª volta, entrando no top-5 na passagem seguinte. Na frente, Rins seguia próximo de Quartararo, mas sem condições de tentar um ataque sobre o líder da prova.

Rins caiu na curva 5 quando restavam sete voltas para o final da prova. Bagnaia, por sua vez, passou por Mir para tomar a terceira posição. No giro seguinte, o italiano superou Zarco, que caiu metros depois, abandonando a prova. O italiano, porém, não tinha condições de se aproximar de Quartararo, que disparou quase cinco segundos na volta 21.

Bagnaia se viu sem ritmo para buscar o líder da prova, e passou a ser pressionado por Mir e Morbidelli nas últimas duas voltas. Apesar da batalha, as posições se mantiveram do mesmo jeito no final, enquanto Quartararo venceu em Portimão.